Για να διαγνωσθεί κάποιος θα πρέπει να πληροί συγκεκριμένα διαγνωστικά κριτήρια, που να καταδεικνύουν ότι υπάρχει ζημιά στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Δεν μπορεί κανένα σύμπτωμα, ή σύνολο συμπτωμάτων, ή κάποια εξέταση: αιματολογική, DNA, εξέταση σε κάποιο τομογράφο, εξέταση του ανοσοποιητικού), να είναι ικανή να αναγνωρίσει από μόνη της την Πολλαπλή Σκλήρυνση.
Ένας γιατρός πρέπει να χρησιμοποιήσει πολλά εργαλεία για να κάνει μια τέτοια διάγνωση. Τα πιο σημαντικά είναι το ιατρικό ιστορικό του ασθενή, η νευρολογική εξέταση και η μαγνητική τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging / MRI). Υπάρχουν και δευτερεύουσες εξετάσεις που μπορεί να βοηθήσουν στην διάγνωση, τα προκλητά δυναμικά (Visual Evoked Potentials / VEP) και η οσφυονωτιαία παρακέντηση (lumbar puncture).
Ιατρικό ιστορικό και νευρολογική εξέταση
Ο γιατρός γνωρίζοντας το ιστορικό του ασθενή, μπορεί να συλλέξει πληροφορίες για το παρελθόν και το παρόν του, και να αναγνωρίσει τυχόν συμπτώματα που θα μπορούσαν αν έχουν σχέση με την Πολλαπλή Σκλήρυνση. Τέτοια συμπτώματα που θα έδιναν μια πιθανή συσχέτιση με την Π.Σ. είναι η κούραση, η αδυναμία, τα προβλήματα όρασης, η δυσκολία στην βάδιση, προβλήματα με την κύστη ή άβολες αισθήσεις, όπως μούδιασμα ή αυτό που περιγράφεται σαν "καρφίτσες και βελόνες". Επίσης, μέρος του ιατρικού ιστορικού είναι και το οικογενειακό ιστορικό, και αν έχει εμφανίσει κάποιο συγγενικό πρόσωπο την πάθηση (κυρίως πρώτου βαθμού), σε ποια μέρη έχει ζήσει, αν ήταν καπνιστής και αν υπάρχουν κάποιες φαρμακευτικές αγωγές που λαμβάνει.
Εκτός, από το τι αισθάνεται ο ασθενής, ο γιατρός θα πρέπει να υποβάλλει σε νευρολογική εξέταση, ώστε να έχει κάποια αντικειμενικά κριτήρια για την κατάσταση του. Κάποια αντικειμενικά σημάδια της πάθησης μπορεί να μην είναι εμφανή, όπως μη φυσιολογικές κινήσεις του ματιού ή αντιδράσεις την κόρης του ματιού, σπαστικότητα ή αδυναμία στα άκρα, διαταραχές στις αισθήσεις, και μη φυσιολογικά αντανακλαστικά.
Σε κάποιες περιπτώσεις, όλες αυτές οι πληροφορίες μπορεί να είναι επαρκείς για να γίνει η διάγνωση. Όμως ένας γιατρός θα ζητήσει να γίνουν μια ή περισσότερες εξετάσεις για να επιβεβαιώσει την διάγνωση του.
Μαγνητική τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging / MRI)
Οι περιοχές αυτές που έχει γίνει απομυελίνωση, είναι εμφανείς στην απεικόνιση της μαγνητικής τομογραφίας. Επίσης, μπορεί να γίνει διαχωρισμός των παλιότερων εστιών και των καινούριων με την χρήση σκιαγραφικής ουσίας. Η μαγνητική τομογραφία είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της Π.Σ., αλλά σε ένα πολύ μικρό ποσοστό ανθρώπων (περίπου 5%) δεν γίνονται ορατές οι εστίες στην απεικόνιση.
Οπτικά Προκλητά δυναμικά (Visual Evoked Potentials / VEP)
Η απομυελίνωση δυσχεραίνει την μεταφορά μηνυμάτων μέσω των νεύρων, δηλαδή την επικοινωνία των νεύρων. Όταν ακούσει κανείς έναν ήχο, το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα λαμβάνει από την ακουστική οδό, κάποια σήματα. Όμοια, βλέποντας μια εικόνα, μέσω των οπτικών νεύρων μεταφέρονται κάποια μηνύματα στο Κ.Ν.Σ..
Η εξέταση των προκλητών δυναμικών μπορεί να δώσει κάποιες ενδείξεις για το αν υπάρχει κάποια ανωμαλία στην μετάδοση των μηνυμάτων, από αισθητήρια όργανα προς το Κ.Ν.Σ., τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά κατά την κλινική εξέταση. Για την Π.Σ. προτιμάται κυρίως η εξέταση των οπτικών προκλητών δυναμικών, γιατί σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών με Π.Σ. θα παρουσιαστούν μη φυσιολογικά αποτελέσματα.
Οσφυονωτιαία παρακέντηση (lumbar puncture)
Σε κάποιες περιπτώσεις η ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, ίσως φανεί αναγκαία στην επιβεβαίωση της διάγνωσης της Π.Σ.. Αυτό το υγρό περιβάλλει τον νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο, και λαμβάνεται από την οσφυονωτιαία παρακέντηση. Η παρακέντηση είναι μια διαδικασία κατά την οποία τραβούν υγρό από το κατώτερο μέρος της σπονδυλικής στήλης χρησιμοποιώντας μια βελόνα. Το υγρό αυτό εξετάζεται για το αν υπάρχουν συγκεκριμένα κύτταρα και πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων και των ολιγοκλωνικών ζωνών, που δίνει ένα στοιχείο για μια μη φυσιολογική αντίδραση του ανοσοποιητικού, κάτι που μπορεί να συσχετιστεί με την Π.Σ..
Η εξέταση αυτή μπορεί να μην είναι αναγκαία για την διάγνωση της Π.Σ.,, αλλά μπορεί να βοηθήσει για να αποκλειστούν άλλες ασθένειες.
Αιματολογικές Εξετάσεις
Δεν υπάρχει κάποια αιματολογική εξέταση που να μπορεί να διαγνώσει την Π.Σ.. Όμως, πολλές αιματολογικές εξετάσεις μπορούν να βοηθήσουν ώστε να αποκλειστούν άλλες ασθένειες και προβλήματα υγείας που μπορεί να είναι υπαίτια για τα συμπτώματα. Τέτοιες ασθένειες είναι η νόσος του Lyme (ή Βορρελίωση, Lyme disease), το AIDS και κάποιες σπάνιες κληρονομικές διαταραχές.